诺华革命性心衰治疗药物LCZ696与ACEI相比可减少20%心血管死亡

北京2014年9月3日电 /美通社/ -- 迄今为止全球最大规模的心衰临床研究结果日前公布，诺华的革命性心衰治疗药物 LCZ696 在减少射血分数降低的心衰 (HF-REF) 患者心血管死亡及降低因心衰恶化导致的住院率方面，均优于ACE抑制剂 (ACEI) 依那普利[1,2]。这一最新数据日前在2014年欧洲心脏病学会( ESC) 大会上公布，同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

这项名为 PARADIGM-HF 研究旨在观察在 HF-REF 患者中，LCZ696相比于 ACE 抑制剂依那普利，在其他传统心衰治疗药物基础上，是否能够提高患者的生存率[1]。该研究共在全球入组8,442例患者，其中353例为中国患者。研究结果显示，LCZ696 在 HF-REF 患者中的疗效显著优于依那普利。与依那普利相比，LCZ696: [1]

• 使心血管死亡风险降低20% (p=0.00004)[3]
• 使心衰住院风险降低21% (p<0.001)
• 使全因死亡风险降低16% (p<0.001)

总体而言，主要终点（CV死亡或心衰住院复合指标）风险降低20%(p=0.0000002) [3]。

2014年3月，负责监督这项研究的数据监察委员会证实，接受 LCZ696治疗的患者死于心血管疾病的几率明显更低，判定该研究已达到研究终点而令其提前终止[4]。

诺华制药全球负责人 David Epstein 表示：“通过显著降低心血管死亡风险并改善生活质量，诺华心衰治疗药物 LCZ696成为过去十年来心血管领域的里程碑。我们感谢全球领先的心血管专家们与我们一起，为这一挽救心衰患者生命的创新治疗所做出的不懈努力。”

2003年的一项大型流行病学调查显示，中国内地成年人心衰的患病率已达0.9%，约有心衰患者450万人[5]。PARADIGM-HF 研究中国主要研究者 (PI) 江苏省人民医院的黄峻教授指出：“随着人口老龄化和各种心血管病治疗技术提高所致的预后改善，近十年心衰的患病率呈显著增长的趋势，目前估计为2%-3%，现症患者约1千万。在现有的治疗条件下，这些心衰患者仍面临高死亡风险和低生活质量。PARADIGM-HF 研究结果的发布，标志着心衰的药物治疗有了革命性的突破，心衰患者将有一种效果优于ACEI依那普利的新的治疗药物。中国心衰诊治指南2014推荐慢性心衰标准和基本治疗方案为‘金三角’，即 ACEI+β 阻滞剂+醛固酮拮抗剂，其中 ACEI 被誉为心衰治疗的‘基石’。PARADIGM-HF研究的结果将可能改写心衰的基本治疗方案，心衰患者的预后有可能进一步得到改善，这是心衰临床治疗研究的重大进展。此外，这种具有双重神经内分泌阻滯作用的新药取得的成功，也为未来抗心衰药物的研究与开发指明了一个充满前景的、新的方向。”

LCZ696是一种每天口服2次的试验性心衰治疗药物，以独特的多重方式发挥作用，增强保护心脏的神经内分泌系统（利钠肽系统），同时抑制由于RAAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）激活而引发的有害作用[2,6,7]。而现有的治疗药物仅阻断有害的作用[2,7]。在现有治疗下，心衰患者的死亡率仍非常高，50%的患者在诊断心衰5年内死亡[8,9,10]。约半数心衰患者所患心衰为射血分数降低 （HF-REF）的心衰[11]。

PARADIGM-HF研究的数据分析结果显示，LCZ696的耐受性良好且副作用易于管理[1]。LCZ696组的患者因不良事件退出研究的比例较依那普利组更低（10.7% : 12.3%, p=0.03）。LCZ696组出现低血压的比例高于依那普利组，但是并未增加因低血压相关不良事件导致的治疗终止。LCZ 696组非严重性血管性水肿的比例高于依那普利组（19例：10例，P = 0.13)，但肾脏损害、高钾血症和咳嗽的比例低于依那普利组。

全球有超过2600万人患有心衰[12]，作为亟需新药治疗的严重疾病，FDA 已授予 LCZ696快速通道资格，这一资格可加快审评拟用于治疗严重或危及生命的疾病的新药。诺华计划在2014年底和2015年初分别向美国 FDA 和欧洲药监部门递交新药申请。

LCZ696目前尚未在中国获得批准。

关于心衰

心衰是一种进行性致衰疾病，患者的心脏不能泵出足够的血液以供给全身，呼吸困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现，并逐渐加重，明显影响生活质量[13,14]。心衰也是一个重要且日益严峻的公共卫生问题，全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元¹⁵，其中住院费用占治疗费用的60%-70%[16,17]。

References

1.      McMurray JJV et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure, N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1409077 

2.      McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15,1062–1073 (doi:10.1093/eurjhf/hft052) 

3.      Packer M, McMurray JJ, Desai AS, et al. A Comparison of Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition With ACE Inhibition in the Long-Term Treatment of Chronic Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. Presentation on Aug. 31, ESC 2014. 

4.      Novartis press release ‘PARADIGM-HF trial of Novartis’ LCZ696 for chronic heart failure stopped early based on strength of interim results’ issued on March 31, 2014

5.      顾东风、黄广勇、何江等. 中国心力衰竭流行病学调查及其患病率. 中华心血管病杂志 2003年001期.

6.      Langenickel TH et al. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies.2012, Vol 9. No.4

7.      Solomon SD et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012;380:1387–95

8.      Lloyd-Jones et al. Heart disease and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:e46-215 

9.      Zannad F. et al, Heart failure burden and therapy, Europace 2009, 11; v1-v9.

10.    Loehr LR, Rosamond WD, Chang PP, Folsom AR, Chambless LE. Heart failure incidence and survival (from the Atherosclerosis Risk in Communities study). Am J Cardiol. 2008;101(7):1016

11.    Doughty R.N., The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis, European Heart Journal (2012);33(14):1750-1757

12.    Ambrosy AP et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:1123–33. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.053

13.    Gheorghiade M, Pang P, Acute heart failure syndromes, Journal of the American College of Cardiology 2009; 53 (7):557-73

14.    Mosterd A, Hoes, A, Clinical epidemiology of heart failure, Heart 2007;93:1137

15.    Cook C, Cole G, Asaria P, Jabbour R, Francis DP. The annual global economic burden of heart failure. Int J Cardiol. 2014.;171(3):368-76

16.    Neumann T, Biermann J, Erbel R, Neumann A, Wasem J, Ertl G, et al.,. Heart failure: the commonest reason for hospital admission in Germany: medical and economic perspectives. Dtsch Arztebl Int. 2009;106:269–75.

17.    Stewart S, Jenkins A, Buchan S, McGuire A, Capewell S, McMurray JJ. The current cost of heart failure to the National Health Service in the UK. Eur J Heart Fail. 2002 Jun;4(3):36-71.